(奇妙的創造)抗癌藥<紫杉醇>的啟示

香港 陳永康

紫杉醇是獲美國藥物及食品管理局(FDA)批準,用來治療卵巢 癌和乳腺癌的一個來自天然植物的化學藥物。由 Bristol-Myers Squibb(BMS)公司於 1993 年推出市場,由於藥效明顯,第一年的 銷售已達 16 億美元。最初,紫杉醇是從短葉紫杉的樹皮中分離而 得,這種毫不貣眼的植物,主要分佈在北美西北太帄洋區域的原 始森林中。1960 年代美國國立癌症研究所和農業部成立了一合作 專項:採集和篩選植物樣本,以發掘可能有價值的天然化合物。 1962 年 8 月農業部任職的植物學家 Arthur Barclay 從華盛頓州的森林中收集了 7 千克紫杉的枝葉和果實寄回研究所(圖一);兩年後, 實驗室工作的化學家 Monroe Wall 將紫杉原料(Taxus brevifoli)中的 複雜化學組成一一分離出來,使用生物活性測試為指導的方法, 於 1966 年 9 月终於分離出一個有活性的純物質,但萃取的收成率 只有萬分之 0.4。1967 年 6 月這個化合物被命名紫杉醇(Taxol),其 結構於 1970 年經<核磁共振法>和<X 光單晶法>確立其三維結構 (如圖二所示)。這個多環型的化合物,含多個功能團和 11 個不對 稱的碳原子,結構如此複雜的雙帖(diterpene)衍生物,只有創造主 才能塑造出如此『藝術品』。

介紹這有抗腫瘤活性天然物的發現,分離,結構和活性的學 術文章,於 1971 年 5 月在著名的美國化學學報由研究人員發表。 分子藥理學家 Susan Horwitz 發現紫杉醇的抗癌機理很獨特,它干 擾癌細胞染色體的分裂而令其死亡。為了要有更多的紫杉醇來從 事活性和藥理的研究:很多紫杉樹要被砍下,三千噸乾的杉樹皮 經過繁複的分離萃取程序,只得大約 100 克的純紫杉醇,其中大約要花費 150 萬美元;環保主義者為保護生物多樣化和原始森林, 大力反對以損害杉樹來造藥救人生命的方法。

這有機分子精巧且 複雜的結構,加上該物質從植物源頭萃取的效率低,吸引了合成 化學家的關注,想向造出這個分子的大自然挑戰,設計在實驗室 用全合成方法生產,從而避免要砍伐大量杉樹。至 1992 年時全球 大約有近三十個研究組努力從事研究紫杉醇的全合成方法;1993 年底美國加州的 Scripps Research Institute 尼克勞教授和佛羅里達 州州立大學侯爾頓教授的研究組,幾乎同時首先獨立發表完成紫 杉醇的全合成。兩組研究人員都使用了三十個步驟才將這分子建 立貣來,而且收成率極低,無法大量製造這寶貴的抗癌藥。後來 侯爾頓從另一種植物漿果紫杉(Taxus baccata),大量分離一種新的 天然化合物,只需用四步的化學半合成方法,即可製成紫杉醇, 而且總產量可達 80%。

現在,BMS 公司採用植物細胞發酵技術,模仿自然界的生化 合成的方法,將小部份健康的紅豆杉植物放於固體營養料中,讓 它進行細胞分裂,再將這倍增後的細胞放入大型含果糖、植物增 長荷爾蒙、維生素,礦物質的發酵池中,嚴格控制溫度,壓力,後再經萃取和重結晶即可得紫杉醇。這抄襲創造者智慧的綠色合 成方法,避免使用半合成法使用的十種溶劑,也省卻了六步乾躁 的程序和分離六個中間產物的工序。BMS 藥廠估計使用這方法, 首五年的生產已避免生產 32 公噸的有毒廢物,這真是令人難以相 信的結果,但願人可以參考創造者作事的方式去管治這世界。

『自從造天地以來,神的永能和神性是明明可知的,雖是眼不 能見,但藉著所造之物,就可以曉得,叫人無可推諉。』羅一 20

(作者任教於香港浸會大學化學系)

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